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Kraniofaziale Genomik

Forschungskonzept

Die kraniofaziale Entwicklung ist ein komplexer Vorgang, der während der frühen Embryonalentwicklung zur Entstehung der Gesichts und des Schädels führt. Dabei findet eine Vielzahl aufeinander abgestimmter biologischer Prozesse statt. Obwohl die kraniofaziale Entwicklung selbst evolutionär stark konserviert ist, so führt sie auch zur Ausprägung der individuellen Gestalt des Gesichts. Unser Verständnis der an der kraniofazialen Entwicklung beteiligten Prozesse ist bisher eher gering. Dies liegt u.a. daran, dass humanes biologisches Material aus dem entstehungsrelevanten Zeitpunkt nur sehr limitiert für biologische Untersuchungen zur Verfügung steht.

In den letzten Jahren wurden durch die Zunahme an "omics"-Technologien eine Vielzahl von kausalen Mechanismen für viele biologische Prozesse identifiziert. Diese Studien umfassten die Kombination von groß angelegten genetischen Studien in spezifischen Kranheitstypen mit umfangreichen funktionellen Datensätzen. In Bezug auf die kraniofaziale Entwicklung konnten wir in Zusammenarbeit mit der AG Mangold bereits eine Vielzahl vorher unbekannter genetischer Risikoregionen für die nicht-syndromale Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (nsLKG) identifizieren. Von den bisher bekannten 25 genetischen Risikoregionen liegt die Mehrzahl in nicht-kodierenden, intergenischen Bereichen, mit unklarer biologischer Funktion. Das Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die biologischen Prozesse der kraniofazialen Entwicklung zu verstehen.

Zum einen sollen genetische Risikoregionen, die in kraniofazialen Phänotypen wie nsLKG eine Rolle spielen, durch Anwendung genetischer, bioinformatischer und funktioneller Methoden aufgearbeitet werden. In Zusammenarbeit mit externen Kooperationspartnern (Dr. Alvaro Rada-Iglesias, Universität zu Köln; Prof. Mike Dixon, University of Manchester; Prof. Justin Cotney, University of Conneticut) werden hierfür funktionelle Datensätze zu zB. Histonmodifikationen, Transkriptionsfaktor-Profilen und Expressionsanalysen in relevanten Geweben erzeugt. Durch die Anwendung neuester molekulargenetischer Methoden (z.B. molecular inversion probes) werden identifizierte Kandidatenregionen in großen Patienten- und Kontroll-Kohorten verschiedener Ethnizitäten sequenziert mit dem Ziel, hochpenetrante Mutationen in einzelnen Patienten zu identifizieren. Auf Kohort-Ebene werden burden-Analysen Hinweise auf signifikante Häufung seltener Varianten in Patienten, in funktionell relevanten Regionen oder verschiedenen funktionellen Pathways, liefern. Zur funktionellen Aufarbeitung der Befunde werden in vivo Analysen im Zebrafisch-Modell durchgeführt. Dieses Tiermodell eignet sich aufgrund der kurzen Generationszeit, einer Embryonalentwicklung ex utero und einer Vielzahl an Nachkommen hervorragend für die Untersuchung von in der Embryonalentwicklung entstehenden Phäntoypen. Hierfür werden regulatorische Elemente unter Tol2-vermittelter Transposition in Einzell-Stadien Embryonen eingebracht und das Fluoreszenz-Muster bis fünf Tage nach der Befruchtung analysiert. Kandidatengene werden mittels Morpholino-knockdown oder unter Einsatz der neuen CRISPR / Cas9- Technologie untersucht.

Die von unserer Arbeitsgruppe erzielten Ergebnisse werden neue Einblicke in die der kraniofazialen Entwicklung zugrunde liegenden molekularen Mechanismen liefern. Sie tragen darüber hinaus zu einem besseren Verständnis der regulatorischen Architektur nicht-kodierender Elemente sowie deren Rolle in der embryonalen Entwicklung und in humanen Fehlbildungen bei.

Seit 01.05.2016 wird dieses Projekt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen des Emmy-Noether-Nachwuchsgruppen Programms gefördert (siehe Pressemitteilung).

 

Beteiligte Mitarbeiter

Dr. rer.nat. Kerstin LudwigLudwig, Kerstin

Funktion: Projektleiterin
Tel: 0228 - 6885 - 420
Email: kerstin.ludwig@uni-bonn.de

 

Laura StüsselStüssel, Laura

 

Funktion: Medizinische Doktorandin
Tel: 0228 - 6885 - 425
Email: s4lastue@uni-bonn.de


Frederic ThiemeThieme, Frederic

Funktion: PhD-Student
Tel: 0228 - 6885 - 425
Email: frederic.thieme@uni-bonn.de

 

Leonie Henschel

Funktion: WHK
Tel: 0228 - 6885 - 425
Email: s0lehens@uni-bonn.de

 


Publikationen und Pressemitteilungen

 

Imputation of Orofacial Clefting Data Identifies Novel Risk Loci and Sheds Light on the Genetic Background of Cleft Lip ± Cleft Palate and Cleft Palate Only.

Ludwig KU, Böhmer AC, Bowes J, Nikolić M, Ishorst N, Wyatt N, Hammond NL, Gölz L, Thieme F, Barth S, Schuenke H, Klamt J, Spielmann M, Aldhorae K, Rojas-Martinez A, Nöthen MM, Rada-Iglesias A, Dixon MJ, Knapp M, Mangold E.

Hum Mol Genet. 2017 Jan 13. pii: ddx012. doi: 10.1093/hmg/ddx012. [Epub ahead of print]

 

Novel IRF6 Mutations Detected in Orofacial Cleft Patients by Targeted Massively Parallel Sequencing.

Khandelwal KD, Ishorst N, Zhou H, Ludwig KU, Venselaar H, Gilissen C, Thonissen M, van Rooij IA, Dreesen K, Steehouwer M, van de Vorst M, Bloemen M, van Beusekom E, Roosenboom J, Borstlap W, Admiraal R, Dormaar T, Schoenaers J, Vander Poorten V, Hens G, Verdonck A, Bergé S, Roeleveldt N, Vriend G, Devriendt K, Brunner HG, Mangold E, Hoischen A, van Bokhoven H, Carels CE.

J Dent Res. 2017: 96:179-185.

 

Novel mutations in LRP6 highlight the role of WNT signaling in tooth agenesis.

Ockeloen CW, Khandelwal KD, Dreesen K, Ludwig KU, Sullivan R, van Rooij IA, Thonissen M, Swinnen S, Phan M, Conte F, Ishorst N, Gilissen C, Roa Fuentes L, van de Vorst M, Henkes A, Steehouwer M, van Beusekom E, Bloemen M, Vankeirsbilck B, Bergé S, Hens G, Schoenaers J, Vander Poorten V, Roosenboom J, Verdonck A, Devriendt K, Roeleveldt N, Jhangiani SN, Vissers LE, Lupski JR, de Ligt J, Von den Hoff JW, Pfundt R, Brunner HG, Zhou H, Dixon J, Mangold E, van Bokhoven H, Dixon MJ, Kleefstra T, Hoischen A, Carels CE.

Genet Med. 2016: 18:1158-1162.

 

Further evidence for deletions in 7p14.1 contributing to nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate.

Klamt J, Hofmann A, Böhmer AC, Hoebel AK, Gölz L, Becker J, Zink AM, Draaken M, Hemprich A, Scheer M, Schmidt G, Martini M, Knapp M, Mangold E, Degenhardt F, Ludwig KU.

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2016: 106:767-72.


Meta-analysis reveals genome-wide significance at 15q13 for nonsyndromic clefting of both the lip and the palate, and functional analyses implicate GREM1 as plausible causative gene.

Ludwig KU, Ahmed ST, Böhmer AC, Sangani NB, Varghese S, Klamt J, Schuenke H, Gültepe P, Hofmann A, Rubini M, Aldhorae KA, Steegers-Theunissen RP, Rojas-Martinez A, Reiter R, Borck G, Knapp M, Nakatomi M, Graf D, Mangold E, Peters H. ,

PLoS Genetics 2016: 12(3):e1005914

 

Sequencing the GRHL3 coding region reveals rare truncating mutations and a common susceptibility variant for nonsyndromic cleft palate.

Mangold E, Böhmer AC, Ishorst N, Hoebel A-K, Gültepe P, Schuenke H, Klamt J, Hofmann A, Gölz L, Raff R, Tessmann P, Nowak S, Reutter H, Hemprich A, Kreusch T, Kramer F-J, Braumann B, Reich R, Schmidt G, Jäger A, Reiter R, Brosch S, Stavusis J, Ishida M, Seselgyte R, Moore GE, Nöthen MN, Borck G, Aldhorae KA, Lace B, Stanier P, Knapp M, Ludwig KU

Am J Hum Gen 2016: 98:755-62


Genome-wide analysis of parent-of-origin effects in non-syndromic orofacial clefts.

Garg P*, Ludwig KU*, Böhmer AC, Rubini M, Steegers-Theunissen R, Mossey PA, Mangold E, Sharp AJ

Eur J Hum Genet 2014: 22:822-30

 

Genome-wide meta-analyses of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate identify six new risk loci.

Ludwig KU*, Mangold E*, Herms S, Nowak S, Reutter H, Paul A, Becker J, Herberz R, AlChawa T, Nasser E, Böhmer AC, Mattheisen M, Alblas MA, Barth S, Kluck N, Lauster C, Braumann B, Reich RH, Hemprich A, Pötzsch S, Blaumeiser B, Daratsianos N, Kreusch T, Murray JC, Marazita ML, Ruczinski I, Scott AF, Beaty TH, Kramer F-J, Wienker TF, Steegers-Theunissen RP, Rubini M, Mossey PA, Hoffmann P, Lange C, Cichon S, Propping P, Knapp M*, Nöthen MM*

Nat Genet 2012: 44(9):968-71.

 

Breakthroughs in the Genetics of orofacial clefting.

Mangold E, Ludwig KU, Nöthen MM

Trends Mol Med 2011: 17(12):725-733. Review.

 

FAF1, a gene that is disrupted in cleft palate and has conserved function in zebrafish.

Ghassibe-Sabbagh M, Desmyter L, Langenberg T, Claes F, Boute O, Bayet B, Pellerin P, Hermans K, Backx L, Mansilla MA, Imoehl S, Nowak S, Ludwig KU, Baluardo C, Ferrian M, Mossey P, Nöthen M,  Dewerchin M, François G, Revencu N, Vanwijck R, Hecht J, Mangold E, Murray J, Rubini M, Vermeesch JR, Poirel HA, Carmeliet P, Vikkula M

Am J Hum Genet 2011: 88(2):150-161.

 

Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate.

Mangold E*, Ludwig KU*, Birnbaum S*, Baluardo C, Ferrian M, Herms S, Reutter H, Almeida de Assis N, Al Chawa T, Mattheisen M, Steffens M, Barth S, Kluck N, Paul A, Becker J, Lauster C, Schmidt G, Braumann B, Scheer M, Reich RH, Hemprich A, Pötzsch S, Blaumeiser B, Moebus S, Krawczak M, Schreiber S, Meitinger T, Wichmann E, Steegers-Theunissen RP, Kramer F-J, Cichon S, Propping P, Wienker TF, Knapp M, Rubini M, Mossey PA, Hoffmann P, Nöthen MM

Nat Genet 2010: 42(1):24–26.

 

Key susceptibility locus for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate on chromosome 8q24.

Birnbaum S*, Ludwig KU*, Reutter H, Herms S, Steffens M, Rubini M, Baluardo C, Ferrian M, Almeida de Assis N, Alblas MA, Barth S, Freudenberg J, Lauster C, Schmidt G, Scheer M, Braumann B, Bergé SJ, Reich RH, Schiefke F, Hemprich A, Pötzsch S, Steegers-Theunissen RP, Pötzsch B, Moebus S, Horsthemke B, Kramer F-J, Wienker TF, Mossey PA, Propping P, Cichon S, Hoffmann P, Knapp M, Nöthen MM*, Mangold E*

Nat Genet 2009: 41(4):473–477.

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