Sektionen

Kraniofaziale Genomik

Forschungskonzept

Die kraniofaziale Entwicklung ist ein komplexer Vorgang, der während der frühen Embryonalentwicklung zur Entstehung der Gesichts und des Schädels führt. Dabei findet eine Vielzahl aufeinander abgestimmter biologischer Prozesse statt. Obwohl die kraniofaziale Entwicklung selbst evolutionär stark konserviert ist, so führt sie auch zur Ausprägung der individuellen Gestalt des Gesichts. Unser Verständnis der an der kraniofazialen Entwicklung beteiligten Prozesse ist bisher sehr gering. Dies liegt u.a. daran, dass humanes biologisches Material aus dem entstehungsrelevanten Zeitpunkt nur sehr limitiert für biologische Untersuchungen zur Verfügung steht.

In den letzten Jahren wurden durch die Zunahme an "omics"-Technologien eine Vielzahl von kausalen Mechanismen für diverse biologische Prozesse identifiziert. Diese Studien umfassten die Kombination von groß angelegten genetischen Studien in spezifischen Kranheitstypen mit umfangreichen funktionellen Datensätzen. In Bezug auf die kraniofaziale Entwicklung konnten wir in Zusammenarbeit mit der AG Mangold bereits eine Vielzahl vorher unbekannter genetischer Risikoregionen für die nicht-syndromale Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (nsLKG) identifizieren. Von den derzeit bekannten 39 genetischen Risikoregionen liegt die Mehrzahl in nicht-kodierenden, intergenischen Bereichen, mit unklarer biologischer Funktion. Das Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die biologischen Prozesse der kraniofazialen Entwicklung und ihre Beeinflussung durch genetische Variation zu verstehen.

Zum einen sollen genetische Risikoregionen, die in kraniofazialen Phänotypen wie nsLKG eine Rolle spielen, durch Anwendung genetischer, bioinformatischer und funktioneller Methoden aufgearbeitet werden. In Zusammenarbeit mit externen Kooperationspartnern (Dr. Alvaro Rada-Iglesias, Universität zu Köln; Prof. Mike Dixon, University of Manchester; Prof. Justin Cotney, University of Conneticut) werden hierfür funktionelle Datensätze zu zB. Histonmodifikationen, Transkriptionsfaktor-Profilen und Expressionsanalysen in relevanten Geweben erzeugt. Durch die Anwendung neuester molekulargenetischer Methoden (z.B. molecular inversion probes) werden identifizierte Kandidatenregionen in großen Patienten- und Kontroll-Kohorten verschiedener Ethnizitäten sequenziert mit dem Ziel, hochpenetrante Mutationen in einzelnen Patienten zu identifizieren. Auf Kohort-Ebene werden burden-Analysen Hinweise auf signifikante Häufung seltener Varianten in Patienten, in funktionell relevanten Regionen oder verschiedenen funktionellen Pathways, liefern.

Zur funktionellen Aufarbeitung der Befunde werden in vivo Analysen im Zebrafisch-Modell durchgeführt (Kooperation mit Prof. Benjamin Odermatt, Institut für Anatomie). Dieses Tiermodell eignet sich aufgrund der kurzen Generationszeit, einer Embryonalentwicklung ex utero und einer Vielzahl an Nachkommen hervorragend für die Untersuchung von in der Embryonalentwicklung entstehenden Phäntoypen. Hierfür werden regulatorische Elemente unter Tol2-vermittelter Transposition in Einzell-Stadien Embryonen eingebracht und das Fluoreszenz-Muster bis fünf Tage nach der Befruchtung analysiert. Kandidatengene werden mittels Morpholino-knockdown oder unter Einsatz der neuen CRISPR / Cas9- Technologie untersucht.

Die von unserer Arbeitsgruppe erzielten Ergebnisse werden neue Einblicke in die der kraniofazialen Entwicklung zugrunde liegenden molekularen Mechanismen liefern. Sie tragen darüber hinaus zu einem besseren Verständnis der regulatorischen Architektur nicht-kodierender Elemente sowie deren Rolle in der embryonalen Entwicklung und in humanen Fehlbildungen bei.

Seit 01.05.2016 wird dieses Projekt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen des Emmy-Noether-Nachwuchsgruppen Programms gefördert (siehe Pressemitteilung).

 

Beteiligte Mitarbeiter

 
Dr. rer. nat. Kerstin U. Ludwig
Funktion: Projektleiterin
Tel: 0228 - 6885 - 420
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  Ludwig, Kerstin
Dr. rer. nat. Ronja Hollstein
Funktion: Wissenschaftliche Mitarbeiterin
Tel: 0228 - 6885 - 417
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]
  Hollstein, Ronja
Dr. agr. Julia Welzenbach
Funktion: Wissenschaftliche Mitarbeiterin
Tel: 0228 - 6885 - 435
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  Welzenbach, Julia
     
Julia Fazaal
Funktion: Technische Assistentin
Tel: 0228 - 6885 - 417
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  Engel_Julia_02
Jaqueline Laden
Funktion: Medizinische Doktorandin
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  Laden, Jaqueline L&B
Abbi Miller
Funktion: BTA
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   Miller, Abbi L&B
Katharina Ruff
Funktion: Medizinische Doktorandin
Tel: 0228 - 6885 - 417
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]
  Ruff_Katharina_L&B
Annika Scheer
Funktion: Medizinische Doktorandin
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]
  Scheer, Annika L&B
Sonja Schultz
Funktion: BTA und Bachelorstudentin
Tel: 0228 - 6885 - 417
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]
  Schultz, Sonja L&B
Anna Siewert
Funktion: PhD-Student
Tel: 0228 - 6885 - 424
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]
   Siewert, Anna L&B
Laura Stüssel
Funktion: Medizinische Doktorandin
Tel: 0228 - 6885 - 417
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]
   Stüssel, Laura
Frederic Thieme
Funktion: PhD-Student
Tel: 0228 - 6885 - 434
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]
  Thieme, Frederic
Berina Zametica
Funktion: WHK
Tel: 0228 - 6885 - 434
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]
   

Hanna
Katharina Zieger
Funktion: Medizinische Doktorandin
Tel: 0228 - 6885 - 434
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]

  Zieger Hanna L&B
     
 
 
  

Pubilkationen und Pressemitteilungen

 

Non-Syndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate: Genome-Wide Association Study in Europeans Identifies a Suggestive Risk Locus at 16p12.1 and Supports SH3PXD2A as a Clefting Susceptibility Gene.

van Rooij IALM*, Ludwig KU*, Welzenbach J, Ishorst N, Thonissen M, Galesloot TE, Ongkosuwito E, Bergé SJ, Kiemeney LALM, Vermeesch JR, Brunner H, Roeleveld N, Devriendt K, Dormaar T, Hens G, Knapp M, Carels C* and Mangold E*: Non-Syndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate: Genome-Wide Association Study in Europeans Identifies a Suggestive Risk Locus at 16p12.1 and Supports SH3PXD2A as a Clefting Susceptibility Gene.

Genes. 2019. 10(12). doi: 10.3390/genes10121023.


Die Rolle seltener Varianten bei häufigen Krankheiten

Ludwig KU, Degenhardt F and Nöthen MM: The role of rare variants in common diseases.

medgen. 2019. 31:12. Invited Review [German].


p63 establishes epithelial enhancers at critical craniofacial development genes.

Lin-Shiao E, Lan Y, Welzenbach J, Alexander KA, Zhang Z, Knapp M, Mangold E, Sammons M, Ludwig KU and Berger SL: p63 establishes epithelial enhancers at critical craniofacial development genes.

Sci Adv. 2019. 5(5):eaaw0946.


Deletions and loss-of-function variants in TP63 associated with orofacial clefting.

Khandelwal KD, van den Boogaard MJH, Mehrem SL, Gebel J, Fagerberg C, van Beusekom E, van Binsbergen E, Topaloglu O, Steehouwer M, Gilissen C, Ishorst N, van Rooij IALM, Roeleveld N, Christensen K, Schoenaers J, Bergé S, Murray JC, Hens G, Devriendt K, Ludwig KU, Mangold E, Hoischen A, Zhou H, Dötsch V, Carels CEL and van Bokhoven H: Deletions and loss-of-function variants in TP63 associated with orofacial clefting.

Eur J Hum Genet. 2019.


Evidence for DNA methylation mediating genetic liability to non-syndromic cleft lip/palate.

Howe LJ, Richardson TG, Arathimos R, Alvizi L, Passos-Bueno MR, Nohr E, Sorensen T, Ludwig KU, Mangold E, Knapp M, Stergiakouli E, St Pourcain B, Smith GD, Sandy J, Relton CL, Lewis S, Hemani G and Sharp GC: DNA methylation mediates genetic liability to non-syndromic cleft lip/palate.

Epigenomics. 2019. 11(2):133-145.


Investigating the shared genetics of non-syndromic cleft lip/palate and facial morphology.

Howe LJ, Lee MK, Sharp GC, Davey Smith G, Ludwig KU, Mangold E, St Pourcain B, Shaffer JR, Marazita ML, Feingold E, Zhurov A, Stergiakouli E, Sandy J, Richmond S, Weinberg SM, Hemani G and Lewis SJ: Investigating the shared genetics of non-syndromic cleft lip/palate and facial morphology.

PLoS Genetics. 2018. 14(8):e1007501.


Nonsyndromic cleft palate: An association study at GWAS candidate loci in a multiethnic sample.

Ishorst N, Francheschelli P, Böhmer AC, Khan MFJ, Heilmann-Heimbach S, Fricker N, Little J, Steegers-Theunissen RPM, Peterlin B, Nowak S, Martini M, Kruse T, Dunsche A, Kreusch T, Gölz L, Aldhorae K, Halboub E, Reutter H, Mossey P, Nöthen MM, Rubini M, Ludwig KU, Knapp M, and Mangold E: Nonsyndromic cleft palate: Replication of suggestive findings from imputed GWAS data in a multi-ethnic sample.

Birth Defects Research Part A. 2018. 110(10):871-882.


Investigation of dominant and recessive inheritance models in genome-wide association studies data of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate.

Böhmer AC, Gölz L, Kreusch T, Kramer F-J, Pötzsch B, Nöthen MM, Jäger A, Mangold E, Knapp M and Ludwig KU: Investigation of Dominant and Recessive Inheritance Models in Nonsyndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate.

Birth Defects Research Part A. 2018. 110(4):336-341.


MRPL53, a New Candidate Gene for Orofacial Clefting, Identified Using an eQTL Approach.

Masotti C, Brito LA, Nica AC, Ludwig KU, Nunes K, Savastano CP, Malcher C, Ferreira SG, Kobayashi GS, Bueno DF, Alonso N, Franco D, Rojas-Martinez A, dos Santos SE, Galante PA, Meyer D, Hünemeier T, Mangold E, Dermitzakis ET and Passos-Bueno MR: MRPL53, a New Candidate Gene for Orofacial Clefting, Identified Using an eQTL Approach.

Journal of Dental Research. 2018. 97(1):33.


 Analysis of sequence data to identify potential risk variants for oral clefts in multiplex families.

Holzinger ER, Li Q, Parker MM, Hetmanski JB, Marazita ML, Mangold E, Ludwig KU, Taub MA, Begum F, Murray JC, Albacha-Hejazi H, Alqosayer K, Al-Souki G, Albasha-Hejazi A, Scott AF, Beaty TH, Bailey-Wilson JE.
 
Mol Genet and Genom Medic. 2017. doi: 10.1002/mgg.3.320
 
 

Common variants in DLG1 locus are associated with non-syndromic cleft lip with or without cleft palate.

Mostowska A, Gaczkowska A, Żukowski K, Ludwig KU, Hozyasz KK, Wójcicki P, Mangold E, Böhmer AC, Heilmann-Heimbach S, Knapp M, Zadurska M, Biedziak B, Budner M, Lasota A, Daktera-Micker A, Jagodziński PP.

Clin Genet. 2017 doi: 10.1111/cge.13141. [Epub ahead of print]


Candidate Genes for Nonsyndromic Cleft Palate Detected by Exome Sequencing.

Hoebel AK, Drichel D, van de Vorst M, Böhmer AC, Sivalingam S, Ishorst N, Klamt J, Gölz L, Alblas M, Maaser A, Keppler K, Zink AM, Dixon MJ, Dixon J, Hemprich A, Kruse T, Graf I, Dunsche A, Schmidt G, Daratsianos N, Nowak S, Aldhorae KA, Nöthen MM, Knapp M, Thiele H, Gilissen C, Reutter H, Hoischen A, Mangold E, Ludwig KU.

J Dent Res. 2017 Oct;96(11):1314-1321.

 

The role of noncoding genetic variation in isolated orofacial clefts.

Thieme F & Ludwig KU.

J Dent Res. 2017 Oct;96(11):1238

 

Genome-wide analyses of non-syndromic cleft lip with palate identify 14 novel loci and genetic heterogeneity.

Yu Y, Zuo X, He M, Gao J, Fu Y, Qin C, Meng L, Wang W, Song Y, Cheng Y, Zhou F, Chen G, Zheng X, Wang X, Liang B, Zhu Z, Fu X, Sheng Y, Hao J, Liu Z, Yan H, Mangold E, Ruczinski I, Liu J, Marazita ML, Ludwig KU, Beaty TH, Zhang X, Sun L, Bian Z.

Nat Commun. 2017, 8:14364.

 

Imputation of Orofacial Clefting Data Identifies Novel Risk Loci and Sheds Light on the Genetic Background of Cleft Lip ± Cleft Palate and Cleft Palate Only.

Ludwig KU, Böhmer AC, Bowes J, Nikolić M, Ishorst N, Wyatt N, Hammond NL, Gölz L, Thieme F, Barth S, Schuenke H, Klamt J, Spielmann M, Aldhorae K, Rojas-Martinez A, Nöthen MM, Rada-Iglesias A, Dixon MJ, Knapp M, Mangold E.

Hum Mol Genet. 2017 Jan 13. pii: ddx012. doi: 10.1093/hmg/ddx012. [Epub ahead of print]

 

Novel IRF6 Mutations Detected in Orofacial Cleft Patients by Targeted Massively Parallel Sequencing.

Khandelwal KD, Ishorst N, Zhou H, Ludwig KU, Venselaar H, Gilissen C, Thonissen M, van Rooij IA, Dreesen K, Steehouwer M, van de Vorst M, Bloemen M, van Beusekom E, Roosenboom J, Borstlap W, Admiraal R, Dormaar T, Schoenaers J, Vander Poorten V, Hens G, Verdonck A, Bergé S, Roeleveldt N, Vriend G, Devriendt K, Brunner HG, Mangold E, Hoischen A, van Bokhoven H, Carels CE.

J Dent Res. 2017: 96:179-185.

 

Novel mutations in LRP6 highlight the role of WNT signaling in tooth agenesis.

Ockeloen CW, Khandelwal KD, Dreesen K, Ludwig KU, Sullivan R, van Rooij IA, Thonissen M, Swinnen S, Phan M, Conte F, Ishorst N, Gilissen C, Roa Fuentes L, van de Vorst M, Henkes A, Steehouwer M, van Beusekom E, Bloemen M, Vankeirsbilck B, Bergé S, Hens G, Schoenaers J, Vander Poorten V, Roosenboom J, Verdonck A, Devriendt K, Roeleveldt N, Jhangiani SN, Vissers LE, Lupski JR, de Ligt J, Von den Hoff JW, Pfundt R, Brunner HG, Zhou H, Dixon J, Mangold E, van Bokhoven H, Dixon MJ, Kleefstra T, Hoischen A, Carels CE.

Genet Med. 2016: 18:1158-1162.

 

Further evidence for deletions in 7p14.1 contributing to nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate.

Klamt J, Hofmann A, Böhmer AC, Hoebel AK, Gölz L, Becker J, Zink AM, Draaken M, Hemprich A, Scheer M, Schmidt G, Martini M, Knapp M, Mangold E, Degenhardt F, Ludwig KU.

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2016: 106:767-72.


Meta-analysis reveals genome-wide significance at 15q13 for nonsyndromic clefting of both the lip and the palate, and functional analyses implicate GREM1 as plausible causative gene.

Ludwig KU, Ahmed ST, Böhmer AC, Sangani NB, Varghese S, Klamt J, Schuenke H, Gültepe P, Hofmann A, Rubini M, Aldhorae KA, Steegers-Theunissen RP, Rojas-Martinez A, Reiter R, Borck G, Knapp M, Nakatomi M, Graf D, Mangold E, Peters H. ,

PLoS Genetics 2016: 12(3):e1005914

 

Sequencing the GRHL3 coding region reveals rare truncating mutations and a common susceptibility variant for nonsyndromic cleft palate.

Mangold E, Böhmer AC, Ishorst N, Hoebel A-K, Gültepe P, Schuenke H, Klamt J, Hofmann A, Gölz L, Raff R, Tessmann P, Nowak S, Reutter H, Hemprich A, Kreusch T, Kramer F-J, Braumann B, Reich R, Schmidt G, Jäger A, Reiter R, Brosch S, Stavusis J, Ishida M, Seselgyte R, Moore GE, Nöthen MN, Borck G, Aldhorae KA, Lace B, Stanier P, Knapp M, Ludwig KU

Am J Hum Gen 2016: 98:755-62


Genome-wide analysis of parent-of-origin effects in non-syndromic orofacial clefts.

Garg P*, Ludwig KU*, Böhmer AC, Rubini M, Steegers-Theunissen R, Mossey PA, Mangold E, Sharp AJ

Eur J Hum Genet 2014: 22:822-30

 

Genome-wide meta-analyses of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate identify six new risk loci.

Ludwig KU*, Mangold E*, Herms S, Nowak S, Reutter H, Paul A, Becker J, Herberz R, AlChawa T, Nasser E, Böhmer AC, Mattheisen M, Alblas MA, Barth S, Kluck N, Lauster C, Braumann B, Reich RH, Hemprich A, Pötzsch S, Blaumeiser B, Daratsianos N, Kreusch T, Murray JC, Marazita ML, Ruczinski I, Scott AF, Beaty TH, Kramer F-J, Wienker TF, Steegers-Theunissen RP, Rubini M, Mossey PA, Hoffmann P, Lange C, Cichon S, Propping P, Knapp M*, Nöthen MM*

Nat Genet 2012: 44(9):968-71.

 

Breakthroughs in the Genetics of orofacial clefting.

Mangold E, Ludwig KU, Nöthen MM

Trends Mol Med 2011: 17(12):725-733. Review.

 

FAF1, a gene that is disrupted in cleft palate and has conserved function in zebrafish.

Ghassibe-Sabbagh M, Desmyter L, Langenberg T, Claes F, Boute O, Bayet B, Pellerin P, Hermans K, Backx L, Mansilla MA, Imoehl S, Nowak S, Ludwig KU, Baluardo C, Ferrian M, Mossey P, Nöthen M,  Dewerchin M, François G, Revencu N, Vanwijck R, Hecht J, Mangold E, Murray J, Rubini M, Vermeesch JR, Poirel HA, Carmeliet P, Vikkula M

Am J Hum Genet 2011: 88(2):150-161.

 

Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate.

Mangold E*, Ludwig KU*, Birnbaum S*, Baluardo C, Ferrian M, Herms S, Reutter H, Almeida de Assis N, Al Chawa T, Mattheisen M, Steffens M, Barth S, Kluck N, Paul A, Becker J, Lauster C, Schmidt G, Braumann B, Scheer M, Reich RH, Hemprich A, Pötzsch S, Blaumeiser B, Moebus S, Krawczak M, Schreiber S, Meitinger T, Wichmann E, Steegers-Theunissen RP, Kramer F-J, Cichon S, Propping P, Wienker TF, Knapp M, Rubini M, Mossey PA, Hoffmann P, Nöthen MM

Nat Genet 2010: 42(1):24–26.

 

Key susceptibility locus for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate on chromosome 8q24.

Birnbaum S*, Ludwig KU*, Reutter H, Herms S, Steffens M, Rubini M, Baluardo C, Ferrian M, Almeida de Assis N, Alblas MA, Barth S, Freudenberg J, Lauster C, Schmidt G, Scheer M, Braumann B, Bergé SJ, Reich RH, Schiefke F, Hemprich A, Pötzsch S, Steegers-Theunissen RP, Pötzsch B, Moebus S, Horsthemke B, Kramer F-J, Wienker TF, Mossey PA, Propping P, Cichon S, Hoffmann P, Knapp M, Nöthen MM*, Mangold E*

Nat Genet 2009: 41(4):473–477.

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