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Erforschung der genetischen Ursachen der monogenen isolierten Alopezien

Die monogen vererbten isolierten Alopezien umfassen eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Formen von Haarlosigkeit/-verlust. Die klinische Unterteilung der isolierten Alopezien erfolgt nach Erkrankungsbeginn, betroffenen Regionen und Struktur des Haarschafts.

Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen, die Vererbung ist autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv. Eine Therapie für diese seltenen Alopezieformen gibt es bislang nicht, jedoch besteht die Möglichkeit einer molekulargenetischen Diagnostik zur Ursachenklärung und zur Erläuterung des Wiederholungsrisikos.

 

Klinik und Genetik

Bei den monogenen Alopezien werden Erkrankungen mit strukturellen Haarschaftveränderungen, wie die Monilethrix, Pili torti oder Hypotrichosis Typ Marie Unna, von Erkrankungen ohne strukturelle Haarschaftveränderungen unterschieden. Zu letzteren zählen die Alopecia congenitalis universalis und die Hypotrichosis simplex.

Unser Forschungsschwerpunkt widmet sich den Hypotrichosen und hier besonders der Hypotrichosis simplex (HS): Die HS ist klinisch und genetisch heterogen. Das Haar ist in der Regel bei Geburt und in den ersten Lebensjahren normal entwickelt. Je nach Form zeigt sich ab dem Kleinkindalter bzw. Vorschulalter ein gradueller, diffuser Haarausfall, der progressiv ist und bis zum Ende der 2. Lebensdekade zu einem Verlust der kompletten Kopfbehaarung führen kann. Die restliche Körperbehaarung, Augenbrauen, Augenwimpern und Bartwuchs können unauffällig oder betroffen sein, eine erhebliche interfamiliäre Variabilität ist möglich.

Seit der Identifizierung des Keratingens KRT86 als Ursache für die sog. Monilethrix im Jahr 1997 konnten in der letzten Dekade Mutationen in elf weiteren Genen für verschiedene Formen isolierter Alopezien identifiziert werden, darunter weitere Keratingene für die Monilethrix, das HR-Gen für die Atrichia congenita, die Gene CDSN, APCDD1 und SNRPE für die autosomal-dominante Form der Hypotrichosis simplex sowie die Gene DSG4, LIPH und LPAR6 für autosomal-rezessive Formen der Hypotrichosis und U2HR für die Hypotrichosis Marie Unna. Unsere Arbeitsgruppe war federführend bei der Identifizierung von CDSN, LPAR6 und SNRPE und beteiligt bei der Entdeckung von U2HR. Molekulargenetische und pathophysiologische Untersuchungen dieser seltenen Haarentwicklungsstörungen haben entscheidend dazu beigetragen, grundlegende Mechanismen des Haarausfalls und somit auch physiologische Mechanismen des Haarwachstums besser zu verstehen.

 

Forschungskonzept

Bislang sind mehrere Gene für die seltenen monogenen Alopezieformen bekannt, aber nur ein kleiner Teil der Patienten hat eine Diagnose. Deshalb bieten wir

  1. molekulargenetische Diagnostik für alle bekannten monogenen Hypotrichosis/Alopezie-Gene an (mit Überweisungsschein und auf Forschungsbasis)

  2. sind wir auf der Suche nach weiteren Genen für die seltenen Alopezieformen. Aufgrund der fortschreitenden Technologie, v.a. das Sequenzieren großer Abschnitte des Genoms, sind neue Strategien zur Genidentifizierung möglich geworden, die in unserem Labor angewandt werden.

Zusätzlich untersuchen wir von einem bereits bekannten Gen, P2RY5 oder auch LPAR6 genannt, Bindungspartner und ein Mausmodell. Wir erhoffen uns damit weitere Aufschlüsse zu diesem interessanten Protein.

 

Beteiligte Mitarbeiter

 

Univ.-Prof. Dr. med. Regina C. BetzBetz, Prof. Dr. med. Regina

Funktion: Fachärztin für Humangenetik
Tel.: 0228 - 287 - 51023
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Pavlos KokordelisKokordelis, Pavlos
Funktion: Laborleitung
Tel.: 0228 - 6885 - 432
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Maria Wehner, Dipl.-biol.Wehner, Maria

Funktion: Wissenschaftliche Mitarbeiterin
Tel.: 0228 - 6885 - 432
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]


Maria Teresa RomanoRomano, Maria Teresa

Funktion: Naturwissenschaftliche Doktorandin
Tel.: 0228 - 6885 - 417
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]


Aytaj HumbatovaHumbatova, Aytaj
Funktion: Naturwissenschaftliche Doktorandin
Tel.: 0228 - 6885 - 417
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]


cand. med. Benjamin Gollasch

Funktion: Medizinischer Doktorand
Tel.: 0228 - 6885 - 417
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]


cand. med. Stefan Bergner

Funktion: Medizinischer Doktorand
Tel.: 0228 - 6885 - 417
Email: [Email protection active, please enable JavaScript.]

 

Publikationen und Pressemitteilungen

Mutations in SNRPE, encoding a core protein of the spliceosome, cause autosomal-dominant hypotrichosis simplex.

Pasternack SM, Refke M, Paknia E, Hennies HC, Franz T, Schäfer N, Fryer A, van Steensel M, Sweeney E,Just M, Grimm C, Kruse R, Ferrándiz C, Nöthen MM,  Fischer U,Betz RC

Am J Hum Genet 92:81-87, 2013

 

Loss-of-function mutations in HOXC13 are associated with pure hair and nail ectodermal dysplasia.

Lin Z, Chen Q, Shi L, Lee M, Giehl KA, Tang Z, Wang H, Zhang J, Yin J, Wu L, Xiao R, Liu X, Dai L, Zhu X, Li R, Betz RC, Zhang X, Yang Y

Am J Hum Genet 91:906-911, 2012

 

Identification of the first Alu-mediated 12.2 kb deletion of the complete LPAR6 (P2RY5) gene in a Turkish family with woolly hair.

Mahmoudi H*, Tug E*, Haydar Parlak A, Atasoy HI,Ludwig M,Polat M, Pasternack SM*,Betz RC*

Exp Dermatol 21:469-471, 2012

 

Functional analysis of splice site mutations in the human hairless (HR) gene using a minigene assay.

Refke M, Pasternack SM, Fiebig B, Wenzel S, Ishorst N, Ludwig M, Nöthen MM, Seyger MM, Hamel BC, Betz RC

Br J Dermatol 165:1127-1132, 2011

 

Marie Unna hereditary hypotrichosis: Molecular elucidation of Marie Unna’s originally described family from 1925.

Redler S, KruseR, Eigelshoven S, Hanneken S, Refke M, Wen Y, Zhan X,Cichon S, Betz RC, Nöthen MM

J Am Acad Dermatol 64:e45-50, 2011

 

Hypotrichosis simplex of the scalp is a new amyloidosis caused by fibrillar aggregates of mutated corneodesmosin.

Caubet C, Bousset L, Clemmensen O, Sourigues Y, Bygum A, Chavanas S, Coudane F, Betz RC, Melki R, Simon M, Serre G

FASEB J 24:3416-3426, 2010

 

In-vitro analysis of LIPH mutations causing hypotrichosis simplex: further evidence confirming the role of lipases and lysophosphatidic acid in hair growth.

Pasternack SM, Janecke AR, Müller M, Oji V, Traupe H, Sprecher E, Nöthen MM, von Kügelgen I, Betz RC

J Invest Dermatol 129:2772-2776, 2009

 

Loss-of-function mutations of an inhibitory upstream open reading frame in the human hairless transcript cause Marie Unna hereditary hypotrichosis, a dominant form of hair loss.

Wen Y, Liu Y, Xu Y, Zhao Y, Hua R, Wang K, Sun M, Li Y, Yang S, Zhang X-Y, Kruse R, Cichon S, Betz RC, Nöthen MM, van Steensel MAM, van Geel M, Steijlen PM, Hohl D, Huber M, Dunnill GS, Kennedy C, Messenger A, Munro CS, Terrinoni A, Hovnanian A, Bodemer C, de Prost Y, Paller AS, Irvine AD, Sinclair R, Green J, Yip L, Shang D, Liu Q, Luo Y, Jiang L, Chen H-D, Lo WH-Y, McLean WHI, He C-D, Zhang X

Nature Genet 41:228-233, 2009

 

G protein-coupled receptor P2Y5 and its ligand LPA are involved in maintenance of human hair growth.

Pasternack SM, von Kügelgen I, Al Aboud K, Lee Y-A, Rüschendorf F, Voss K, Hillmer AM, Molderings GJ, Franz T, Ramirez A, Nürnberg P, Nöthen MM, Betz RC

Nature Genet 40:329-334, 2008

 

Identification of mutations in the human hairless gene in two new families with congenital atrichia.

Betz RC, Indelman M, Pforr J, Schreiner F, Bauer R, Bergman R, Lentze MJ, Nöthen MM, CichonS, Sprecher E

Arch Dermatol Res 299:157-161, 2007

 

A nonsense mutation in the corneodesmosin gene in a Mexican family with hypotrichosis simplex of the scalp.

Dávalos NO, García-Vargas A, Pforr J, Dávalos IP, Picos-Cárdenas VJ, García-Cruz D, Kruse R, Figuera LE, Nöthen MM, Betz RC

Br J Dermatol 153:1216-1219, 2005

 

Hypotrichosis simplex of the scalp is associated with nonsense mutations in CDSN encoding corneodesmosin.

Levy-Nissenbaum E, Betz RC, Frydman M, Simon M, Lahat H, Bakhan T, Goldman B, Bygum A, Pierick M, Hillmer AM, Jonca N, Toribio J, Kruse R, Dewald G, Cichon S, Kubisch C, Guerrin M, Serre G, Nöthen MM, Pras E

Nature Genet 34:151-153, 2003

 

A gene for hypotrichosis simplex of the scalp maps to chromosome 6p21.3.

Betz RC, Lee Y-A, Bygum A, Brandrup F, Bernal AI, Toribio J, Alvarez JI, Kukuk GM, Ibsen HHW, Rasmussen HB, Wienker TF, Reis A, Propping P, Kruse R, Cichon S, Nöthen MM

Am J Hum Genet 66:1979-1983, 2000

 

Pressemeldungen

Bonner Professorin erforscht Ursachen des Haarausfalls

Ursachen für seltenen Form des Haarverlusts gefunden

 

Die Forschungsarbeiten sind finanziert von:

 

 Heisenberg Stiftung            BonFor



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