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Erblicher Darmkrebs

Der erbliche Darmkrebs und andere hereditäre Tumorsyndrome stellen eine klinisch relevante Krankheitsgruppe sowie ein wissenschaftlich interessantes und perspektivenreiches Arbeitsgebiet mit hohem Forschungsbedarf dar. Es handelt sich um Modellerkrankungen, bei denen neue genetische Erkenntnisse oft auch zum besseren Verständnis der häufigeren nicht-erblichen Krebsformen beitragen. Neben der Charakterisierung von Keimbahn-Mutationen spielen somatische Mutationen im Tumor eine immer größere Rolle bei therapeutischen Entscheidungen. Diagnostische Fortschritte können direkt zu einer verbesserten Patientenversorgung beitragen und beinhalten immer auch präventive Aspekte. Wissenschaftliche Arbeit und interdisziplinäre Patientenversorgung sind bei den erblichen Tumorsyndromen deshalb eng miteinander verzahnt und befruchten sich gegenseitig.

 

Arbeitsgruppe Erblicher Darmkrebs

Die langfristig von der Deutschen Krebshilfe e.V. geförderte Arbeitsgruppe „Erblicher Darmkrebs“ beschäftigt sich seit über 20 Jahren mit der molekulargenetischen Diagnostik, humangenetischen Beratung und wissenschaftlichen Bearbeitung von erblichen Tumorsyndromen des Magendarmtrakts und hier insbesondere mit dem erblichen Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC / Lynch-Syndrom) sowie den verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen.

Durch das langjährige diagnostische und wissenschaftliche Engagement besteht Zugriff auf eines der größten Patientenkollektive weltweit; im Laufe der Jahre konnten zahlreiche tragfähige und längerfristig angelegte Kooperationen mit renommierten nationalen und internationalen Arbeitsgruppen aufgebaut werden. Darüber hinaus betreut die Arbeitsgruppe die international führende locus-spezifische Mutationsdatenbank des APC-Gens (http://databases.lovd.nl/shared/genes/APC) und leitet federführend das Spezialzentrum für erbliche Tumorerkrankungen (http://zseb.uni-bonn.de/zet) am Zentrum für seltene Erkrankungen Bonn (ZSEB). Wir unterstützen die Selbsthilfegruppen Familienhilfe Polyposis Coli e.V. (www.familienhilfe-polyposis.de), Familienhilfe Darmkrebs (www.familienhilfe-darmkrebs.de) und CoBaLd e.V. (www.cobald-shg.de) in wissenschaftlichen sowie in organisatorischen Belangen und sind über die International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT) (www.insight-group.org/) und die Beteiligung an den jährlichen Treffen europäischer Experten für erbliche gastrointestinale Tumore („Mallorca-Group“) (www.mallorca-group.eu/) international engagiert.

Gegenstand der langjährig von der Deutschen Krebshilfe e.V. (www.krebshilfe.de) unterstützten Projekte sind die Beschreibung der Mutationsspektren, die Charakterisierung von funktionell unklaren Varianten, die Analyse von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen und die klinische Beschreibung der Krankheitsbilder. In den letzten Jahren steht die Identifizierung neuer ursächlicher genetischer Faktoren durch den Einsatz von Hochdurchsatzverfahren (SNP-Array-Analyse, Next-Generation-Sequencing-Technologien) im Vordergrund. Es handelt sich um Arbeiten der Grundlagenforschung, die sich immer auch an klinisch relevanten Aspekten der Krankheitsbilder orientieren und zum Teil erst durch die Größe des vorhandenen und langjährig erschlossenen Patientenkollektivs möglich wurden. Die wissenschaftliche Arbeit ist hier immer eng mit der Patientenbetreuung in molekulargenetischer Diagnostik und humangenetischer Beratung verzahnt und erfordert ein hohes Maß an interdisziplinärer Zusammenarbeit.

 

FORSCHUNGSPROJEKTE

 

Identifizierung neuer ursächlicher Gene beim HNPCC / Lynch-Syndrom und gastrointestinalen Polyposis-Syndromen

 

Klinik und Genetik

Bei einem nennenswerten Teil der Familien mit Verdacht auf HNPCC / Lynch-Syndrom und adenomatösen Polyposis-Syndromen lassen sich keine ursächlichen Keimbahn-Mutationen in den derzeit bekannten Genen nachweisen. Dies kann zum Teil mit klinisch-diagnostischen Schwierigkeiten beziehungsweise Fehldiagnosen erklärt werden. Den übrigen Fällen liegen wahrscheinlich im Rahmen der Routinediagnostik nicht identifizierbare bzw. -interpretierbare Mutationen oder Veränderungen noch unbekannter Gene zugrunde, wobei hier sowohl eine monogene als auch eine multifaktorielle, genetisch komplexe Ätiologie denkbar ist.

Der Nachweis einer ursächlichen Keimbahn-Mutation bei einer klinisch betroffenen Person ist entscheidend für die differentialdiagnostische Abgrenzung und die Einschätzung des Wiederholungsrisikos (Erbgang). Nur durch den Nachweis einer familiären Mutation ist die prädiktive genetische Testung (noch) asymptomatischer Verwandter möglich; diese ist die Voraussetzung für die Identifizierung von Hochrisikopersonen, die dann spezifische Vorsorgeprogramme in Anspruch nehmen können. Darüber hinaus ermöglicht die Identifizierung neuer genetischer Varianten Einblicke in die zugrunde liegende Pathopyhsiologie und erweitert das biologische Verständnis der Tumorgenese. Die Aufklärung der genetischen Ursachen ist deshalb ein anhaltend wichtiger, klinisch relevanter Bereich der humangenetischen Grundlagenforschung.

 

Forschungskonzept

Zur Identifizierung neuer ursächlicher Gene bzw. Risikoallele bei den bisher mutations-negativen Patienten mit adenomatöser Polyposis und Verdacht auf HNPCC / Lynch-Syndrom führen wir in mehreren langfristigen, von der Deutschen Krebshilfe e.V. geförderten Projekten bei aufwändig rekrutierten und genetisch sowie phänotypisch umfassend charakterisierten Kollektiven in Zusammenarbeit mit dem Department of Genomics unseres Instituts eine genomweite Genotypisierung mit hochauflösenden SNP-Arrays durch.

Die Daten werden systematisch hinsichtlich ursächlich relevanter Kopienzahlvarianten (Copy number variants, CNVs) und genomweit signifikanter Assoziationen (Genomweite Assoziationsstudie) untersucht, um monogenen wie auch genetisch komplexen pathogenetischen Modellen Rechnung zu tragen. Hierbei identifizierte Kandidatengene werden zur klinischen Validierung auf Punktmutationen getestet. Die generierten Daten und Fragestellungen sollen im Rahmen einer Anschlussförderung kurz- und mittelfristig weiter in verschiedene Richtungen analysiert werden. Parallel hierzu werden publizierte funktionelle Kandidatengene wie z.B. die kürzlich identifizierten Polymerase-Gene POLE und POLD1 an größeren Kollektiven auf Keimbahn-Mutationen untersucht.

Die Next-Generation-Sequencing-(NGS)-Technologie hat sich in den letzten Jahren rasant weiterentwickelt und gilt derzeit als die vielversprechendste Methode zur ursächlichen Aufklä-rung monogener Erkrankungen. Parallel zu dem oben genannten Ansatz erfolgt deshalb in Kooperation mit dem MPI für Molekulare Genetik in Berlin, der Yale Universität in den USA und dem Cologne Center for Genomics (CCG) eine Exom-Sequenzierung von Leukozyten- und und zum Teil auch von Adenom-DNA bei einer größeren Patientenzahl, um nach rekurrent mutierten Kandidatengenen zu suchen. 

 

Identifizierung ursächlicher Gene der hyperplastischen Polyposis

Klinik und Genetik

Das Hyperplastische Polyposis-Syndrom (HPS) oder Serratierte Polyposis-Syndrom (SPS) ist ein seltenes, bisher klinisch und genetisch schlecht charakterisiertes Tumor-Syndrom mit einem hohen Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von Dickdarmkrebs (CRC). Typisch für das Krankheitsbild sind sogenannte serratierte Polypen des Dickdarms; hierbei handelt es sich nach der aktuellen histopathologischen Klassifikation um hyperplastische Polypen, sessile serratierte Adenome und traditionelle serratierte Adenome.

Pathogenetisch wird eine Sequenz vom hyperplastischen Polypen über ein serratiertes Adenom zum CRC postuliert (serratierter CRC-Pathway); relativ typische molekular-pathologische Befunde der untersuchten Polypen sind somatische Mutationen des BRAF-Gens und die Entwicklung eines CpG-Island-Methylation-Phänotyps (CIMP). Die genetischen Ursachen des HPS sind bisher unbekannt. Möglicherweise werden unter dem Begriff verschiedene klinische und genetische Subtypen mit unterschiedlichem Verlauf und unterschiedlicher Prognose zusammengefasst, genetische Biomarker zur zuverlässigen Subklassifizierung sind derzeit nicht bekannt.

 

Forschungskonzept

Prädisponierende genetische Faktoren für die Entwicklung eines HPS werden derzeit durch die Exom-Sequenzierung von Leukozyten-DNA einer größeren Zahl nicht-verwandter und klinisch gut charakterisierter Patienten in Zusammenarbeit mit dem Cologne Center for Genomics (CCG) gesucht. Die Daten werden vorerst hinsichtlich eines monogenen Modells ausgewertet; zukünftig werden aber auch oligogene bzw. komplex genetische Modelle mit einbezogen. Darüberhinaus wird durch die Exom-Sequenzierung von Polypen-DNA nach relevanten somatischen Mutationen gesucht.

 

Charakterisierung funktionell unklarer genetischer Varianten

Ursächlich nicht einzuordnende genetische Varianten in kodierenden und nicht-kodierenden Bereichen bekannter Gene („unklassifizierte Varianten“, „Varianten unklarer klinischer Signifikanz“, „VUS“) schränken die Aussagekraft eines genetischen Befundes ein und sind ein relevantes Problem in der medizinisch-genetischen Diagnostik, das durch die konti-nuierliche Ausweitung der Sequenzierkapazitäten zunehmend an Bedeutung gewinnt. Die funktionelle Charakterisierung seltener Basensubstitutionen beim HNPCC und den Polyposis-Syndromen erfolgt durch in-silico-Analysen und funktionelle Untersuchungen (z. B. Transkriptanalysen) und Kooperationen mit anderen Arbeitsgruppen sowie die kontinuierliche Sammlung genetischer und assoziierter phänotypischer Daten in locus-spezifischen Datenbanken.

 

Klinische und immungenetische Untersuchungen bei Patienten mit PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS)

 

Klinik und Genetik

Unter dem Begriff des PTEN-Hamartom-Tumor-Syndroms (PHTS) werden insbesondere das Cowden-Syndrom und das Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom zusammengefasst. Es handelt sich um Präkanzerosen, die mit einem hohen Lebenszeitrisiko für die Entstehung eines breiten Spektrums intestinaler und extraintestinaler Karzinome einhergehen. Bei 60-80% der Patienten lassen sich pathogene Keimbahn-Mutationen im PTEN-Gen als Ursache der Erkrankung identifizieren. Die Gründe für die phänotypische Heterogenität sind bislang ungeklärt. Derzeit sind uns über 200 Familien mit molekulargenetisch gesichertem oder Verdacht auf CS / BRRS bekannt.

 

Forschungskonzept

Die uns bekannten Familien werden derzeit systematisch rekrutiert und umfassende Informationen über den Krankheitsverlauf und die Familiengeschichte gewonnen. Anhand der erhobenen Daten werden das Tumorspektrum, die organspezifischen Tumorrisiken und Genotyp-Phänotyp-Beziehungen ermittelt. Mittelfristig sollen bei den Patienten mit einer ursächlich ungeklärten Erkrankung durch genomweite methodische Ansätze neue genetische Ursachen identifiziert werden.

Darüber hinaus erfolgt in Zusammenarbeit mit den Arbeitsruppen von Charis Eng und Holm Uhlig eine immungenetische Charakterisierung von Patienten mit einer pathogenen PTEN-Mutationen mittels einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS).

 

Wissenschaftliche Projekte im Rahmen des Deutschen HNPCC-Konsortiums

Entwicklung und Validierung der risikoadaptierten Früherkennung

Präventive Maßnahmen (Früherkennungsuntersuchungen, prophylaktische Chirurgie) sind bei Betroffenen erblicher Tumorsyndrome besonders effektiv. Die Identifizierung von Anlageträgern mittels prädiktiver genetischer Untersuchungen ist deshalb ein sehr wirkungsvolles Instrument der Krebsprävention, durch das auch die Identifizierung neuer Gene rasch zu einer Verbesserung der klinischen Versorgung führt.

Die Arbeitsgruppe Erblicher Darmkrebs hat sich bereits federführend im HNPCC-Konsoritium mit der Etablierung und wissenschaftlichen Untersuchung strukturierter Vorsorgeprogramme beschäftigt und ist auch aktuell an einem BMG-geförderten Projekt zur Entwicklung evidenz-basierter Konzepte für die risikoadaptierte Vorsorge im Rahmen der „Forschung im Nationalen Krebsplan“ (Antragstellerin: Frau Prof. Dr. R. Schmutzler, Köln) beteiligt. Durch die Verfügbarkeit zunehmend umfangreicherer prospektiver Daten der HNPCC-Früherkennungs-Untersuchungen soll die Validierung risikoadaptierter Vorsorgeprogramme mittelfristig fortgesetzt werden. Die Arbeitsgruppe ist an der Erstellung der S3-Leitlinien „Kolorektales Karzinom“ und „Endometriumkarzinom“ beteiligt.

 

Ansprechpartner am Institut für Humangenetik

 

Prof. Dr. med. Stefan AretzAretz, Prof. Dr. med. Stefan
Funktion: Leiter der Arbeitsgruppe
Oberarzt, Facharzt für Humangenetik
Telefon: 0228 - 287 - 51009
Fax: 0228-287-51011
Email: stefan.aretz@uni-bonn.de


Dr. med. Isabel SpierSpier, Dr. med. Isabel
Funktion: Wissenschaftliche Mitarbeiterin
Fachärztin für Humangenetik
Schwerpunkt Polyposis
Telefon: 0228 - 287 - 51020
Email: isabel.spier@uni-bonn.de



Stefanie HolzapfelHolzapfel, Stefanie 
Funktion: Wissenschaftliche Mitarbeiterin
Ärztin
Schwerpunkt HNPCC / Lynch Syndrom
Telefon: 0228 - 287 - 51030
Email: stefanie.holzapfel@ukbonn.de



Katrin Kayser
Kayser, Katrin

Funktion: Naturwissenschaftliche Doktorandin
Telefon: 0228 - 287 - 51021
Email: kkayser@uni-bonn.de



Sophia PetersPeters, Sophia
Funktion: Naturwissenschaftliche Doktorandin
Telefon: 0228 - 287 - 51034
Email: Sophia.Peters@ukbonn.de



Technische Angestellte

Marlies Sengteller
Email: Marlies.Sengteller@ukbonn.de
Telefon: 0228 - 287 - 51077

Dietlinde Stienen
Email: d.stienen@uni-bonn.de
Telefon: 0228 - 287 - 51079

Siegfried Uhlhaas
Email: siegfried.uhlhaas@ukbonn.de
Telefon: 0228 - 287 - 51080

 

Ehemalige Mitarbeiter

 

Prof. Dr. med. Peter Propping

Dr. med. Ronja Adam

Dr. rer. nat. Per Hoffmann

Dr. rer. nat. Sukanya Horpaopan

Dr. med. Nils Rahner

Dr. med. Verena Steinke

Dr. med. Stefanie Vogt

 

 

Publikationen

2016

Adam R, Spier I, Zhao B, Kloth M, Marquez J, Hinrichsen I, Kirfel J, Tafazzoli A, Horpaopan S, Uhlhaas S, Stienen D, Friedrichs N, Altmüller J, Laner A, Holzapfel S, Peters S, Kayser K, Thiele H, Holinski-Feder E, Marra G, Kristiansen G, Nöthen MM, Büttner R, Möslein G, Betz RC, Brieger A, Lifton RP, Aretz S. Exome Sequencing Identifies Biallelic MSH3 Germline Mutations as a Recessive Subtype of Colorectal Adenomatous Polyposis. Am J Hum Genet. 2016 Jul 27. pii: S0002-9297(16)30219-1. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.015. [Epub ahead of print]

Spier I, Kerick M, Drichel D, Horpaopan S, Altmüller J, Laner A, Holzapfel S, Peters S, Adam R, Zhao B, Becker T, Lifton RP, Holinski-Feder E, Perner S, Thiele H, Nöthen MM, Hoffmann P, Timmermann B, Schweiger MR, Aretz S. Exome sequencing identifies potential novel candidate genes in patients with unexplained colorectal adenomatous polyposis. Fam Cancer. 2016 Apr;15(2):281-8. doi: 10.1007/s10689-016-9870-z.

Spier I, Drichel D, Kerick M, Kirfel J, Horpaopan S, Laner A, Holzapfel S, Peters S, Adam R, Zhao B, Becker T, Lifton RP, Perner S, Hoffmann P, Kristiansen G, Timmermann B, Nöthen MM, Holinski-Feder E, Schweiger MR, Aretz S. Low-level APC mutational mosaicism is the underlying cause in a substantial fraction of unexplained colorectal adenomatous polyposis cases. J Med Genet. 2016 Mar;53(3):172-9. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103468. Epub 2015 Nov 27.

 

2015

Kloth M, Ruesseler V, Engel C, Koenig K, Peifer M, Mariotti E, Kuenstlinger H, Florin A, Rommerscheidt-Fuss U, Koitzsch U, Wodtke C, Ueckeroth F, Holzapfel S, Aretz S, Propping P, Loeffler M, Merkelbach-Bruse S, Odenthal M, Friedrichs N, Heukamp LC, Zander T, Buettner R. Activating ERBB2/HER2 mutations indicate susceptibility to pan-HER inhibitors in Lynch and Lynch-like colorectal cancer. Gut 2015 Apr 28. pii: gutjnl-2014-309026. doi: 10.1136/gutjnl-2014-309026.

Spier I, Holzapfel S, Altmüller J, Zhao B, Horpaopan S, Vogt S, Chen S, Morak M, Raeder S, Kayser K, Stienen D, Adam R, Nürnberg P, Plotz G, Holinski-Feder E, Lifton RP, Thiele H, Hoffmann P, Steinke V, Aretz S. Frequency and phenotypic spectrum of germline mutations in POLE and seven other polymerase genes in 266 patients with colorectal adenomas and carcinomas. Int J Cancer 2015 Jul;137:320-31. doi: 10.1002/ijc.29396.

Hinrichsen I, Schäfer D, Langer D, Köger N, Wittmann M, Aretz S, Steinke V, Holzapfel S, Trojan J, König R, Zeuzem S, Brieger A, Plotz G. Functional testing strategy for coding genetic variants of unclear significance in MLH1 in Lynch syndrome diagnosis. Carcinogenesis 2015;36:202-11. doi: 10.1093/carcin/bgu239. PMID: 25477341.

Aretz S, Vasen HF, Olschwang S (2014). Clinical utility gene card for: Familial adenomatous polyposis (FAP) and attenuated FAP (AFAP) – update 2014. Eur J Hum Genet 2015;23(6). doi: 10.1038/ejhg.2014.193.

Horpaopan S, Spier I, Zink AM, Altmüller J, Holzapfel S, Laner A, Vogt S, Uhlhaas S, Heilmann S, Stienen D, Pasternack SM, Keppler K, Adam R, Kayser K, Moebus S, Draaken M, Degenhardt F, Engels H, Hofmann A, Nöthen MM, Steinke V, Perez-Bouza A, Herms S, Holinski-Feder E, Fröhlich H, Thiele H, Hoffmann P, Aretz S. Genome-wide CNV analysis in 221 unrelated patients and targeted high-throughput sequencing reveal novel causative candidate genes for colorectal adenomatous polyposis. Int J Cancer 2015;136:E578-89. doi: 10.1002/ijc.29215.

Kaufmann A, Aretz S (2015). Grundlagen der gastrointestinalen Tumorerkrankungen ­– Erbliche Tumorformen. In: Erckenbrecht JF, Jonas S (Hrsg): Viszeralmedizin – ein gastroenterologisch-viszeralchirurgischer Leitfaden. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, S. 413-421.

Timofeeva MN, Kinnersley B, Farrington SM, Whiffin N, Palles C, Svinti V, Lloyd A, Gorman M, Ooi LY, Hosking F, Barclay E, Zgaga L, Dobbins S, Martin L, Theodoratou E, Broderick P, Tenesa A, Smillie C, Grimes G, Hayward C, Campbell A, Porteous D, Deary IJ, Harris SE, Northwood EL, Barrett JH, Smith G, Wolf R, Forman D, Morreau H, Ruano D, Tops C, Wijnen J, Schrumpf M, Boot A, Vasen HF, Hes FJ, van Wezel T, Franke A, Lieb W, Schafmayer C, Hampe J, Buch S, Propping P, Hemminki K, Försti A, Westers H, Hofstra R, Pinheiro M, Pinto C, Teixeira M, Ruiz-Ponte C, Fernández-Rozadilla C, Carracedo A, Castells A, Castellví-Bel S, Campbell H, Bishop DT, Tomlinson IP, Dunlop MG, Houlston RS. Recurrent Coding Sequence Variation Explains Only A Small Fraction of the Genetic Architecture of Colorectal Cancer. Sci Rep. 2015 Nov 10;5:16286. doi: 10.1038/srep16286.

Aretz S, Vasen HF, Olschwang S (2014). Clinical utility gene card for: Familial adenomatous polyposis (FAP) and attenuated FAP (AFAP) – update 2014. Eur J Hum Genet. 2015 Jun;23(6). doi: 10.1038/ejhg.2014.193.

Horpaopan S, Spier I, Zink AM, Altmüller J, Holzapfel S, Laner A, Vogt S, Uhlhaas S, Heilmann S, Stienen D, Pasternack SM, Keppler K, Adam R, Kayser K, Moebus S, Draaken M, Degenhardt F, Engels H, Hofmann A, Nöthen MM, Steinke V, Perez-Bouza A, Herms S, Holinski-Feder E, Fröhlich H, Thiele H, Hoffmann P, Aretz S. Genome-wide CNV analysis in 221 unrelated patients and targeted high-throughput sequencing reveal novel causative candidate genes for colorectal adenomatous polyposis. Int J Cancer. 2015 Mar 15;136(6):E578-89. doi: 10.1002/ijc.29215.

 

2014

Schulz E, Klampfl P, Holzapfel S, Janecke AR, Ulz P, Renner W, Kashofer K, Nojima S, Leitner A, Zebisch A, Wölfler A, Hofer S, Gerger A, Lax S, Beham-Schmid C, Steinke V, Heitzer E, Geigl JB, Windpassinger C, Hoefler G, Speicher MR, Richard Boland C, Kumanogoh A, Sill H. Germline variants in the SEMA4A gene predispose to familial colorectal cancer type X. Nat Commun 2014 Oct 13;5:5191. doi: 10.1038/ncomms6191.

Aretz S (2014). Erbliche Tumorsyndrome. In: Moog U, Rieß O (Hrsg): Medizinische Genetik für die Praxis. Diagnostik, Beratung, Fallbeispiele. Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 2014. S. 151-182.

Weinhold N, Försti A, da Silva Filho MI, Nickel J, Campo C, Hoffmann P, Nöthen MM, Hose D, Goldschmidt H, Jauch A, Langer C, Hegenbart U, Schönland SO, Hemminki K. Immunoglobulin light-chain amyloidosis shares genetic susceptibility with multiple myeloma. Leukemia. 2014;28:2254-6. doi: 10.1038/leu.2014.208.

Trautmann M, Sievers E, Aretz S, Kindler D, Michels S, Friedrichs N, Renner M, Kirfel J, Steiner S, Huss S, Koch A, Penzel R, Larsson O, Kawai A, Tanaka S, Sonobe H, Waha A, Schirmacher P, Mechtersheimer G, Wardelmann E, Büttner R, Hartmann W. SS18/SSX fusion protein-induced Wnt/β-catenin signaling is a therapeutic target in synovial sarcoma. Oncogene 2014;33:5006-16. doi: 10.1038/onc.2013.443.

Aretz S, Propping P (2014). Prävention somatischer Krankheiten durch die Humangenetik. In Hurrelmann, K.; Klotz, Th.; Haisch, J. (Hrsg): Lehrbuch Prävention und Gesundheitsförderung; 4., vollständig überarbeitete Auflage, Verlag Hans Huber, S. 214-231.


Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, Yntema HG, Evans DG, Colas C, Møller P, Hes FJ, Hodgson SV, Olderode-Berends MJ, Aretz S, Heinimann K, Gómez García EB, Douglas F, Spigelman A, Timshel S, Lindor NM, Vasen HF. Cancer risk and genotype-phenotype correlations in PTEN hamartoma tumor syndrome. Fam Cancer 2014;13:57-63. doi: 10.1007/s10689-013-9674-3.

Hinrichsen I, Ernst BP, Nuber F, Passmann S, Schäfer D, Steinke V, Friedrichs N, Plotz G, Zeuzem S, Brieger A. Reduced migration of MLH1 deficient colon cancer cells depends on SPTAN1. Mol Cancer 2014 Jan 24;13:11. doi: 10.1186/1476-4598-13-11.

Aretz S, Tricarico R, Papi L, Spier I, Pin E, Horpaopan S, Cordisco EL, Panza A, Pedroni M, Stienen D, Piepoli A, Ponz de Leon M, Friedl W, Viel A, Genuardi M (2013). MUTYH-associated polyposis (MAP): evidence for the origin of the common European mutations p.Tyr179Cys and p.Gly396Asp by founder events. Eur J Hum Genet 2014;22:923-929. doi: 10.1038/ejhg.2012.309.

Steinke V, Holzapfel S, Loeffler M, Holinski-Feder E, Morak M, Schackert HK, Görgens H, Pox C, Royer-Pokora B, Knebel-Doeberitz M, Büttner R, Propping P, Engel C (2013). Evaluating the performance of clinical criteria for predicting mismatch repair gene mutations in Lynch syndrome: A comprehensive analysis of 3671 families. Int J Cancer 2014 135:69-77. doi: 10.1002/ijc.28650.

Yang R, Chen B, Pfütze K, Buch S, Steinke V, Holinski-Feder E, Stöcker S, Schönfels W, Becker T, Schackert HK, Royer-Pokora B, Kloor M, Schmiegel WH, Büttner R, Engel C, Lascorz Puertolas J, Försti A, Kunkel N, Bugert P, Schreiber S, Krawczak M, Schafmayer C, Propping P, Hampe J, Hemminki K, Burwinkel B. Genome-wide analysis associates familial colorectal cancer with increases in copy number variations and a rare structural variation at 12p12.3. Carcinogenesis 2014;35:315-23. doi: 10.1093/carcin/bgt344.

2013

West H, Harris R, Idziaszczyk S, Maughan TS, Kaplan R, Richman S, Quirke P, Seymour M, Moskvina V, Steinke V, Propping P, Hes FJ, Wijnen J, Cheadle JP. Role of the oxidative DNA damage repair gene OGG1 in colorectal tumorigenesis. Smith CG, J Natl Cancer Inst. 2013 Aug 21;105(16):1249-53. doi: 10.1093/jnci/djt183. Epub 2013 Jul 12.

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Zabaa O, Holbea D, Aretz S, Grohéa C. LKB1 mutant in a KRAS activated adenocarcinoma of the lung associated with Peutz–Jeghers syndrome: A case report. Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):368-9

Pin E, Pastrello C, Tricarico R, Papi L, Quaia M, Fornasarig M, Carnevali I, Oliani C, Fornasin A, Agostini M, Maestro R, Barana D, Aretz S, Genuardi M, Viel A (2013). MUTYH c.933+3A>C, associated with a severely impaired gene expression, is the first Italian founder mutation in MUTYH-Associated Polyposis. Int J Cancer 132:1060-9.

Pox C, Aretz S, Bischoff SC, Graeven U, Hass M, Heußner P, Hohenberger W, Holstege A, Hübner J, Kolligs F, Kreis M, Lux P, Ockenga J, Porschen R, Post S, Rahner N, Reinacher-Schick A, Riemann JF, Sauer R, Sieg A, Scheppach W, Schmitt W, Schmoll HJ, Schulmann K, Tannapfel A, Schmiegel W (2013). S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom (Version 1.0 – Juni 2013; AWMF-Registernummer: 021/007OL). Z Gastroenterol. 2013;51:753-854.

Spier I, Holzapfel S, Steinke V, Aretz S (2013). Genetik gastrointestinaler Tumorem – Welche Folgen haben Keimbahnmutationen? Gastroenterologe 2013;8:303-315.

Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, Gopie JP, Alonso A, Aretz S, Bernstein I, Bertario L, Burn J, Capella G, Colas C, Engel C, Frayling IM, Genuardi M, Heinimann K, Hes FJ, Hodgson SV, Karagiannis JA, Lalloo F, Lindblom A, Mecklin JP, Møller P, Myrhoj T, Nagengast FM, Parc Y, Ponz de Leon M, Renkonen-Sinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Sijmons RH, Tejpar S, Thomas HJ, Rahner N, Wijnen JT, Järvinen HJ, Möslein G. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut. 2013 Jun;62(6):812-23.

Aretz S, Genuardi M, Hes FJ (2013). Clinical utility gene card for: MUTYH-associated polyposis (MAP), autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis. European Journal of Human Genetics. Jan;21(1). doi: 10.1038/ejhg.2012.163

Smith CG, West H, Harris R, Idziaszczyk S, Maughan TS, Kaplan R, Richman S, Quirke P, Seymour M, Moskvina V, Steinke V, Propping P, Hes FJ, Wijnen J, Cheadle JP. Role of the oxidative DNA damage repair gene OGG1 in colorectal tumorigenesis. J Natl Cancer Inst. 2013 Aug 21;105(16):1249-53. doi: 10.1093/jnci/djt183. Epub 2013 Jul 12.

2012

Engel C, Loeffler M, Steinke V, Rahner N, Holinski-Feder E, Dietmaier W, Schackert HK, Goergens H, von Knebel Doeberitz M, Goecke TO, Schmiegel W, Buettner R, Moeslein G, Letteboer TG, García EG, Hes FJ, Hoogerbrugge N, Menko FH, van Os TA, Sijmons RH, Wagner A, Kluijt I, Propping P, Vasen HF. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome. J Clin Oncol. 2012 Dec 10;30(35):4409-15.

Heindl M, Händel N, Ngeow J, Kionke J, Wittekind C, Kamprad M, Rensing-Ehl A, Ehl S, Reifenberger J, Loddenkemper C, Maul J, Hoffmeister A, Aretz S, Kiess W, Eng C, Uhlig HH (2012). Autoimmunity, intestinal lymphoid hyperplasia and defects in mucosal B cell homeostasis in PTEN hamartoma tumor syndrome. Gastroenterology 142:1093-1096.e6.

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