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Pharmakogenomik

Forschungskonzept

Die Sequenzierung des mensForschungsinhaltchlichen Genom hat eine Karte genetischer Elemente gezeichnet und die Untersuchung der Variation der Genomsequenz zwischen Individuen, zum Bespiel mittels Genom-Wide Association Studies (GWAS), kann die Sequenz mit Krankheitsphänotypen verknüpfen. Die genaue Funktion der genetischen Elemente und damit das mechanistische Verständnis vieler Krankheiten als Grundlage für personalisierten Medizin sind jedoch weniger gut verstanden und Gegenstand intensiver Forschung. Die Funktionelle Genomik beschäftigt sich mit der systematischen Untersuchung von Genfunktionen. In diesem Kontext können CRISPR-Cas-Methoden Gene spezifisch und im Hochdurchsatz ausschalten bei gleichzeitiger Messung molekularer oder zellulärer Veränderungen. Eine Vielzahl weiterer ‘Omics’ Ansätze liefert zudem genomische Informationen die beispielsweise die Aktivität eines Gens mit einem spezifischen Zelltyp oder einem organismischen Entwicklungsstadiums verbinden können.

Unsere Gruppe beschäftigt sich mit drei Herausforderung der Humangenetik mittels computergestützter Methoden. Diese Herausforderungen umfassen die Limitierung von statistischer Trennschärfe bei Sequenzierstudien, komplexe genetische Abhängigkeiten sowie die Limitierung transnationaler biomedizinischer Forschung durch das inverse Verhältnis zwischen der genetischen Zugänglichkeit und der physiologischen Relevanz genetischer Modellsysteme. Um die statistische Trennschärfe von beispielsweise GWAS zu unterstützen, entwickeln wir Netzwerk-basierte Methoden die die rasant steigende Menge von ‘Omics’ Daten wie CRISPR-Cas-basierter Screens nutzen. Insbesondere letztere Datensätze sind essentiell für die Untersuchung komplexer genetischer Abhängigkeiten. Hier entwickeln wir Methoden die Gen-Gen oder Drug-Gen Interaktionen vorhersagen. In dieser Rolle sind wir Teil einer internationalen Kollaboration (Moffat Lab, Boone Lab) die hunderte genomweite CRISPR-Cas-basierte Screens durchführt um Referenznetzwerke genetischer Abhängigkeiten zu entwerfen. In unserem dritten Schwerpunkt entwickeln wir Methoden um eine grundliegende Herausforderung in der biomedizinischen Forschung zu adressieren: die meisten ‘Omics’ Daten entspringen genetischen Modellsystemen wie nicht-menschlichen Modellen oder menschlicher Zellkultur, denen ein krankheitsrelevanter physiologischer Kontext fehlt. Wir entwickeln Methoden die Techniken des maschinellen Lernens nutzen um orthogonale Datensätze, wie beispielsweise einzelzellaufgelöste Geneexpressionsdaten, integrieren um diesen Kontext zu transferieren.

Die Entwicklung unserer Methoden profitiert von den zahlreichen GWAS am Institut für Humangenetik und setzt sich zum Ziel deren Interpretation maßgeblich zu unterstützen.

 

Mitarbeiter

Jun.-Prof. Dr. rer. nat. Maximilian Billmann

Ausgewählte Publikationen

Billmann M+, Ward HN, Aregger M, Costanzo M, Andrews B, Boone C, Moffat J & Myers CL. Reproducibility metrics for CRISPR screens. bioRxiv (2022). +Corresponding author

Rahman M*, Billmann M*,+, Costanzo M, Aregger M, Tong AHY, Chan K, Ward HN, Brown KR, Andrews B, Boone C, Moffat J & Myers CL. Major functional bias for mitochondrial complexes in genome-wide CRISPR screens. Molecular Systems Biology (2021). *These authors contributed equally, +Corresponding author

Aregger M*, Lawson K*, Billmann M*, Costanzo M, Tong AHY, Chan K, Rahman M, Brown KR, Ross C, Usaj M, Nedyalkova L, Sizova O, Habsid A, Pawling J, Lin YZ, Abdouni H, Weiss A, Mero P, Dennis JW, Gingras AC, Myers CL, Andrews B, Boone C & Moffat J. Systematic mapping of genetic interactions for de novo fatty acid synthesis. Nature Metabolism (2020). *These authors contributed equally

Billmann M, Chaudhary V, ElMaghraby M, Fischer B and Boutros M. Widespread rewiring of genetic networks upon cancer signaling pathway activation. Cell Systems (2018)

 

Alle Publikationen: Google Scholar 

 

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