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Psychomotorische Entwicklungsstörungen

Eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung im Sinne einer Intelligenzminderung betrifft ungefähr 2% der Bevölkerung und kann viele Ursachen haben. Trotz intensiver Diagnostik und Forschung kann die Ursache der Intelligenzminderung bisher bei ungefähr der Hälfte der Patienten nicht ermittelt werden und von den vermutlich Tausenden beteiligten Genen wurden erst wenige Hundert identifiziert. Ziel des Projekts ist die Identifizierung und Charakterisierung von neuen Kandidatengenen für Intelligenzminderung / psychomotorische Entwicklungsverzögerung mithilfe modernster genomweiter Untersuchungsmethoden wie chromosomale Mikroarrays und next generation- Exomsequenzierung.

 

Klinik und Genetik

Eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung im Sinne einer Intelligenzminderung (Intelligenzquotient unter 70) betrifft ungefähr 2% der Bevölkerung und kann vielfältige Ursachen haben. Bestimmte genetische Ursachen wie monogene Erkrankungen oder mikroskopisch sichtbare Chromosomenstörungen sind seit langem bekannt. Trotzdem kann die Ursache der Intelligenzminderung bisher bei ungefähr der Hälfte der Patienten nicht ermittelt werden.

Durch neue genomweite Array-Techniken wurde dann ab dem Jahr 2005 erkannt, dass in ca. 14% dieser bisher unerklärten Fälle submikroskopische Chromosomenstörungen (Mikrodeletionen und Mikroduplikationen oder copy number variants / CNVs) ursächlich sind. Zusätzlich zu der für die Patienten und ihre Familien extrem wichtigen Diagnosestellung konnten durch diese genomweiten CNV-Analysen auch zahlreiche neue Kandidatengene für Intelligenzminderung identifiziert werden. Weiterhin sind jedoch von den geschätzt 1500 - 2000 Genen, deren Mutationen für Intelligenzminderung / psychomotorische Entwicklungsverzögerung verursachen können, sind bisher erst 450 - 500 bekannt.

Seit kurzem kann mithilfe des next generation sequencing z. B. sogenannte Exom-Sequenzierungen durchgeführt werden, bei dem der größte Teil der menschlichen Gene gleichzeitig genetisch analysiert werden kann. In ersten Exomsequenzierungs-Studien weisen weitere 13-36% der Patienten aus ausgewählten Kollektiven z.g.T. neu entstandene („de novo“) als ursächlich eingeschätzte Genmutationen auf und weitere neue Kandidatengene wurden identifiziert.

 

Forschungskonzept

Im Rahmen des Projektes wird seit 1999 Kollektiv von Patienten mit idiopathischer Intelligenzminderung / psychomotorischer Entwicklungsverzögerung sorgfältig charakterisiert und beständig erweitert.

Durch Untersuchungen mit chromosomalen Mikroarrays („Molekulare Karyotypisierung“), die inzwischen in die Routinediagnostik überführt wurden, werden in ca.14% der Patienten ursächliche CNVs detektiert. Mehrere neue Mikrodeletionssydrome wurden z. T. in Zusammenarbeit mit anderen Forschergruppen bereits beschrieben (z.B. das 5q14.3 Mikrodeletionssyndrom, Engels et al. 2009 Eur J Hum Genet. 17:1592-9) und z. T. in den Mikrodeletionsregionen die ursächlichen Gene ermittelt. Mutationen von einige dieser Gene wie das für das 5q14.3 Mikrodeletionssyndrom hauptsächlich verantwortliche Gen MEF2C (Zweier et al. 2010 Hum Mutat. ;31:722-33) wurden als häufige Ursache bestimmter Formen von Intelligenzminderung erkannt.

Seit 2011 sind wir im Rahmen von Multicenter-Studien an Exom-Sequenzierungen beteiligt (Rauch et al. 2012, Lancet. 380:1674-82), durch die wir neue Kandidatengene identifizieren. Dabnei waren wir u.a. führend an der Identifizierung von HIVEP2, SETD5  und CHAMP  als neue ursächliche Gene für Intelligenzminderung beteiligt (Srivastava, Engels et al., Eur J Hum Genet. 2015 Jul 8; Kuechler, Zink et al., Eur J Hum Genet. 2015;23(6):753-60; Hempel et al., Am J Hum Genet. 2015 Sep 3,97(3):493-500).

 

Beteiligte Mitarbeiter

Dr. rer.nat. Hartmut EngelsEngels, Dr. rer. nat. Hartmut

Funktion: Projektleiter
Tel: 0228 - 287 - 51055
Email: hartmut.engels@uni-bonn.de

 

Dr. rer. nat. Jessica BeckerBecker, Dr. rer. nat. Jessica
Funktion: Laborleitung
Tel: 0228 - 287 - 51053
Email: jbecker@uni-bonn.de


M.Sc. Hela HelpHelp, Hela

Funktion: Laborleitung
Tel: 0228 - 287 - 51053
Email: hela.help@ukbonn.de

 

Dr. med. Kirsten CremerCremer, Dr. med. Kirsten

Funktion: Klinische Leitung
Tel: 0228 - 287 - 51014
Email: kirsten.cremer@ukbonn.de

 
B.Sc. Nuria OrtegaOrtega Nuria

Funktion: Technische Assistenz
Tel: 0228 - 287 - 51067
Email: nuria.ortega@ukbonn.de

 

 

Publikationen und Pressemitteilungen


De Novo Mutations in CHAMP1 Cause Intellectual Disability with Severe Speech Impairment.

Hempel M*, Cremer K*, Ockeloen CW*, Lichtenbelt KD*, Herkert JC*, Denecke J, Haack TB, Zink AM, Becker J, Wohlleber E, Johannsen J, Alhaddad B, Pfundt R, Fuchs S, Wieczorek D, Strom TM, van Gassen KL, Kleefstra T, Kubisch C, Engels H*, Lessel D*.

Am J Hum Genet. 2015 Sep 3;97(3):493-500..

 

Chromatin-Remodeling-Factor ARID1B Represses Wnt/β-Catenin Signaling.

Vasileiou G, Ekici AB, Uebe S, Zweier C, Hoyer J, Engels H, Behrens J, Reis A, Hadjihannas MV.

Am J Hum Genet. 2015 Sep 3;97(3):445-56. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.08.002.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26340334

 

Microdeletions in 9q33.3-q34.11 in five patients with intellectual disability, microcephaly, and seizures of incomplete penetrance: is STXBP1 not the only causative gene?

Ehret JK*, Engels H*, Cremer K, Becker J, Zimmermann JP, Wohlleber E, Grasshoff U, Rossier E, Bonin M, Mangold E, Bevot A, Schön S, Heilmann-Heimbach S, Dennert N, Mathieu-Dramard M, Lacaze E, Plessis G, de Broca A, Jedraszak G, Röthlisberger B, Miny P, Filges I, Dufke A, Andrieux J*, Lee JA*, Zink AM*.

Mol Cytogenet. 2015 Sep 29;8:72. doi: 10.1186/s13039-015-0178-8. eCollection 2015.

 

'Splitting versus lumping': Temple-Baraitser and Zimmermann-Laband Syndromes.

Bramswig NC, Ockeloen CW, Czeschik JC, van Essen AJ, Pfundt R, Smeitink J, Poll-The BT, Engels H, Strom TM, Wieczorek D, Kleefstra T, Lüdecke HJ.

Hum Genet. 2015 Oct;134(10):1089-97. doi: 10.1007/s00439-015-1590-1. Epub 2015 Aug 12.


Loss-of-function variants in HIVEP2 are a cause of intellectual disability.

Srivastava S*, Engels H*, Schanze I, Cremer K, Wieland T, Menzel M, Schubach M, Biskup S, Kreiß M, Endele S, Strom TM, Wieczorek D, Zenker M, Gupta S, Cohen J, Zink AM, Naidu S

Eur J Hum Genet. 2015 Jul 8. doi: 10.1038/ejhg.2015.151. [Epub ahead of print]

 

Loss-of-function variants of SETD5 cause intellectual disability and the core phenotype of microdeletion 3p25.3 syndrome

Kuechler A*, Zink AM*, Wieland T, Lüdecke HJ, Cremer K, Salviati L, Magini P, Najafi K, Zweier C, Czeschik JC, Aretz S, Endele S, Tamburrino F, Pinato C, Clementi M, Gundlach J, Maylahn C, Mazzanti L, Wohlleber E, Schwarzmayr T, Kariminejad R, Schlessinger A, Wieczorek D, Strom TM, Novarino G, Engels H

Eur J Hum Genet. 2015 Jun;23(6):753-60.

 

De novo mutations in beta-catenin (CTNNB1) appear to be a frequent cause of intellectual disability: expanding the mutational and clinical spectrum

Kuechler A, Willemsen MH, Albrecht B, Bacino CA, Bartholomew DW, van Bokhoven H, van den Boogaard MJ, Bramswig N, Büttner C, Cremer K, Czeschik JC, Engels H, van Gassen K, Graf E, van Haelst M, He W, Hogue JS, Kempers M, Koolen D, Monroe G, de Munnik S, Pastore M, Reis A, Reuter MS, Tegay DH, Veltman J, Visser G, van Hasselt P, Smeets EE, Vissers L, Wieland T, Wissink W, Yntema H, Zink AM, Strom TM, Lüdecke HJ, Kleefstra T, Wieczorek D

Hum Genet (2015) 134:97–109

 

Deficiency of ECHS1 causes mitochondrial encephalopathy with cardiac involvement.

Haack TB, Jackson CB, Murayama K, Kremer LS, Schaller A, Kotzaeridou U, de Vries MC, Schottmann G, Santra S, Büchner B, Wieland T, Graf E, Freisinger P, Eggimann S, Ohtake A, Okazaki Y, Kohda M, Kishita Y, Tokuzawa Y, Sauer S, Memari Y, Kolb-Kokocinski A, Durbin R, Hasselmann O, Cremer K, Albrecht B, Wieczorek D, Engels H, Hahn D, Zink AM, Alston CL, Taylor RW, Rodenburg RJ, Trollmann R, Sperl W, Strom TM, Hoffmann GF, Mayr JA, Meitinger T, Bolognini R, Schuelke M, Nuoffer JM, Kölker S, Prokisch H, Klopstock T (2015)

Ann Clin Transl Neurol. 2015 May;2(5):492-509

 

Microdeletions including FMR1 in Three Female Patients with Intellectual Disability - further Delineation of the Phenotype and Expression Studies

Zink AM*, Wohlleber E*, Engels H*, Rødningen O, Ravn K, Heilmann S, Rehnitz J, Katzorke N, Kraus C, Blichfeldt S, Hoffmann P, Reutter H, Brockschmidt F, Kreiß-Nachtsheim M, Vogt P, Prescott T, Tümer Z, Lee J

Mol Syndromol 2014;5:65-75

 

A new face of Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome? De novo mutations in PHF6 in seven females with a distinct phenotype.

Zweier C, Kraus C, Brueton L, Cole T, Degenhardt F, Engels H, Gillessen-Kaesbach G, Graul-Neumann L, Horn D, Hoyer J, Just W, Rauch A, Reis A, Wollnik B, Zeschnigk M, Lüdecke HJ, Wieczorek D.

J Med Genet. 2013 Dec;50(12):838-47.

 

The phenotypic spectrum of duplication 5q35.2-q35.3 encompassing NSD1: is it really a reversed Sotos syndrome?

Dikow N, Maas B, Gaspar H, Kreiss-Nachtsheim M, Engels H, Kuechler A, Garbes L, Netzer C, Neuhann TM, Koehler U, Casteels K, Devriendt K, Janssen JW, Jauch A, Hinderhofer K, Moog U.

Am J Med Genet A. 2013 Sep;161(9):2158-66.

 

Dissecting the genotype in syndromic intellectual disability using whole exome sequencing in addition to genome-wide copy number analysis.

Classen CF, Riehmer V, Landwehr C, Kosfeld A, Heilmann S, Scholz C, Kabisch S, Engels H, Tierling S, Zivicnjak M, Schacherer F, Haffner D, Weber RG.

Hum Genet. 2013 Jul;132(7):825-41

 

5q31 Microdeletions: Definition of a Critical Region and Analysis of LRRTM2, a Candidate Gene for Intellectual Disability.

Kleffmann W, Zink AM, Lee JA, Senderek J, Mangold E, Moog U, Rappold GA, Wohlleber E, Engels H.

Mol Syndromol. 2012 Aug;3(2):68-75

 

Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study.

Rauch A, Wieczorek D, Graf E, Wieland T, Endele S, Schwarzmayr T, Albrecht B, Bartholdi D, Beygo J, Di Donato N, Dufke A, Cremer K, Hempel M, Horn D, Hoyer J, Joset P, Röpke A, Moog U, Rauch A, Wieczorek D, Graf E, Wieland T, Endele S, Schwarzmayr T, Albrecht B, Bartholdi D, Beygo J, Di Donato N, Dufke A, Cremer K, Hempel M, Horn D, Hoyer J, Joset P, Röpke A, Moog U, Riess A, Thiel CT, Tzschach A, Wiesener A, Wohlleber E, Zweier C, Ekici AB, Zink AM, Rump A, Meisinger C, Grallert H, Sticht H, Schenck A, Engels H, Rappold G, Schröck E, Wieacker P, Riess O, Meitinger T, Reis A, Strom TM

Lancet. 2012 Nov 10;380(9854):1674-82.

 

Cantú syndrome is caused by mutations in ABCC9.

van Bon BW, Gilissen C, Grange DK, Hennekam RC, Kayserili H, Engels H, Reutter H, Ostergaard JR, Morava E, Tsiakas K, Isidor B, Le Merrer M, Eser M, Wieskamp N, de Vries P, Steehouwer M, Veltman JA, Robertson SP, Brunner HG, de Vries BB, Hoischen A.

Am J Hum Genet. 2012 Jun 8;90(6):1094-101

 

Haploinsufficiency of ARID1B, a member of the SWI/SNF-a chromatin-remodeling complex, is a frequent cause of intellectual disability.

Hoyer J, Ekici AB, Endele S, Popp B, Zweier C, Wiesener A, Wohlleber E, Dufke A, Rossier E, Petsch C, Zweier M, Göhring I, Zink AM, Rappold G, Schröck E, Wieczorek D, Riess O, Engels H, Rauch A, Reis A.

Am J Hum Genet. 2012 Mar 9;90(3):565-72

 

A phenotype map for 14q32.3 terminal deletions.

Engels H, Schüler HM, Zink AM, Wohlleber E, Brockschmidt A, Hoischen A, Drechsler M, Lee JA, Ludwig KU, Kubisch C, Schwanitz G, Weber RG, Leube B, Hennekam RC, Rudnik-Schöneborn S, Kreiss-Nachtsheim M, Reutter H.

Am J Med Genet A. 2012 Apr;158A(4):695-706

 

Phenotypic spectrum associated with CASK loss-of-function mutations.

Moog U, Kutsche K, Kortüm F, Chilian B, Bierhals T, Apeshiotis N, Balg S, Chassaing N, Coubes C, Das S, Engels H, Van Esch H, Grasshoff U, Heise M, Isidor B, Jarvis J, Koehler U, Martin T, Oehl-Jaschkowitz B, Ortibus E, Pilz DT, Prabhakar P, Rappold G, Rau I, Rettenberger G, Schlüter G, Scott RH, Shoukier M, Wohlleber E, Zirn B, Dobyns WB, Uyanik G.

J Med Genet. 2011 Nov;48(11):741-51

 

Expanding the clinical spectrum associated with defects in CNTNAP2 and NRXN1.

Gregor A, Albrecht B, Bader I, Bijlsma EK, Ekici AB, Engels H, Hackmann K, Horn D, Hoyer J, Klapecki J, Kohlhase J, Maystadt I, Nagl S, Prott E, Tinschert S, Ullmann R, Wohlleber E, Woods G, Reis A, Rauch A, Zweier C.

BMC Med Genet. 2011 Aug 9;12:106.

 

Five patients with novel overlapping interstitial deletions in 8q22.2q22.3.

Kuechler A, Buysse K, Clayton-Smith J, Le Caignec C, David A, Engels H, Kohlhase J, Mari F, Mortier G, Renieri A, Wieczorek D.

Am J Med Genet A. 2011 Aug;155A(8):1857-64.

 

De novo duplication of 18p11.21-18q12.1 in a female with anorectal malformation.

Schramm C, Draaken M, Bartels E, Boemers TM, Schmiedeke E, Grasshoff-Derr S, Märzheuser S, Hosie S, Holland-Cunz S, Baudisch F, Priebe L, Hoffmann P, Zink AM, Engels H, Brockschmidt FF, Aretz S, Nöthen MM, Ludwig M, Reutter H.

Am J Med Genet A. 2011 Feb;155A(2):445-9.

 

Clinical and molecular characterization of two patients with overlapping de novo microdeletions in 2p14-p15 and mild mental retardation.

Wohlleber E, Kirchhoff M, Zink AM, Kreiss-Nachtsheim M, Küchler A, Jepsen B, Kjaergaard S, Engels H.

Eur J Med Genet. 2011 Jan-Feb;54(1):67-72

 

Mutations in MEF2C from the 5q14.3q15 microdeletion syndrome region are a frequent cause of severe mental retardation and diminish MECP2 and CDKL5 expression.

Zweier M, Gregor A, Zweier C, Engels H, Sticht H, Wohlleber E, Bijlsma EK, Holder SE, Zenker M, Rossier E, Grasshoff U, Johnson DS, Robertson L, Firth HV; Cornelia Kraus, Ekici AB, Reis A, Rauch A.

Hum Mutat. 2010 Jun;31(6):722-33

 

Mutations in the SHANK2 synaptic scaffolding gene in autism spectrum disorder and mental retardation.

Berkel S, Marshall CR, Weiss B, Howe J, Roeth R, Moog U, Endris V, Roberts W, Szatmari P, Pinto D, Bonin M, Riess A, Engels H, Sprengel R, Scherer SW, Rappold GA.

Nat Genet. 2010 Jun;42(6):489-91

 

Familial Sotos syndrome caused by a novel missense mutation, C2175S, in NSD1 and associated with normal intelligence, insulin dependent diabetes, bronchial asthma, and lipedema.

Zechner U, Kohlschmidt N, Kempf O, Gebauer K, Haug K, Engels H, Haaf T, Bartsch O.

Eur J Med Genet. 2009 Sep-Oct;52(5):306-10

 

A novel microdeletion syndrome involving 5q14.3-q15: clinical and molecular cytogenetic characterization of three patients.

Engels H, Wohlleber E, Zink A, Hoyer J, Ludwig KU, Brockschmidt FF, Wieczorek D, Moog U, Hellmann-Mersch B, Weber RG, Willatt L, Kreiss-Nachtsheim M, Firth HV, Rauch A.

Eur J Hum Genet. 2009 Dec;17(12):1592-9

 

Genetic counseling in Robertsonian translocations der(13;14): frequencies of reproductive outcomes and infertility in 101 pedigrees.

Engels H, Eggermann T, Caliebe A, Jelska A, Schubert R, Schüler HM, Panasiuk B, Zaremba J, Latos-Bieleńska A, Jakubowski L, Zerres KP, Schwanitz G, Midro AT.

Am J Med Genet A. 2008 Oct 15;146A(20):2611-6

 

Genome-wide analysis for micro-aberrations in familial exstrophy of the bladder using array-based comparative genomic hybridization.

Reutter H, Hoischen A, Ludwig M, Stein R, Radlwimmer B, Engels H, Wolffenbuttel KP, Weber RG.

BJU Int. 2007 Sep;100(3):646-50.

 

Severe mental retardation with breathing abnormalities (Pitt-Hopkins syndrome) is caused by haploinsufficiency of the neuronal bHLH transcription factor TCF4.

Brockschmidt A, Todt U, Ryu S, Hoischen A, Landwehr C, Birnbaum S, Frenck W, Radlwimmer B, Lichter P, Engels H, Driever W, Kubisch C, Weber RG.

Hum Mol Genet. 2007 Jun 15;16(12):1488-94

 

DNA microarray analysis identifies candidate regions and genes in unexplained mental retardation.

Engels H, Brockschmidt A, Hoischen A, Landwehr C, Bosse K, Walldorf C, Toedt G, Radlwimmer B, Propping P, Lichter P, Weber RG.

Neurology. 2007 Mar 6;68(10):743-50

 

Towards mapping phenotypical traits in 18p- syndrome by array-based comparative genomic hybridisation and fluorescent in situ hybridisation.

Brenk CH, Prott EC, Trost D, Hoischen A, Walldorf C, Radlwimmer B, Wieczorek D, Propping P, Gillessen-Kaesbach G, Weber RG, Engels H.

Eur J Hum Genet. 2007 Jan;15(1):35-44.

 

Further delineation of the phenotype maps for partial trisomy 16q24 and Jacobsen syndrome by a subtle familial translocation t(11;16)(q24.2;q24.1).

Zahn S, Ehrbrecht A, Bosse K, Kalscheuer V, Propping P, Schwanitz G, Albrecht B, Engels H.

Am J Med Genet A. 2005 Nov 15;139(1):19-24.

 

Comprehensive analysis of human subtelomeres with combined binary ratio labelling fluorescence in situ hybridisation.

Engels H, Ehrbrecht A, Zahn S, Bosse K, Vrolijk H, White S, Kalscheuer V, Hoovers JM, Schwanitz G, Propping P, Tanke HJ, Wiegant J, Raap AK.

Eur J Hum Genet. 2003 Sep;11(9):643-51.

 

Homozygous mutations in caveolin-3 cause a severe form of rippling muscle disease.

Kubisch C, Schoser BG, von Düring M, Betz RC, Goebel HH, Zahn S, Ehrbrecht A, Aasly J, Schroers A, Popovic N, Lochmüller H, Schröder JM, Brüning T, Malin JP, Fricke B, Meinck HM, Torbergsen T, Engels H, Voss B, Vorgerd M.

Ann Neurol. 2003 Apr;53(4):512-20.

 

Further case of Cantú syndrome: exclusion of cryptic subtelomeric chromosome aberrations.

Engels H, Bosse K, Ehrbrecht A, Zahn S, Hoischen A, Propping P, Bindl L, Reutter H.

Am J Med Genet. 2002 Aug 1;111(2):205-9.

 

Analysis of a familial three way translocation involving chromosomes 3q, 6q, and 15q by high resolution banding and fluorescent in situ hybridisation (FISH) shows two different unbalanced karyotypes in sibs.

Wieczorek D*, Engels H*, Viersbach R, Henke B, Schwanitz G, Passarge E.

J Med Genet. 1998 Jul;35(7):545-53

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